¿Qué es
una mutación? En cada cromosoma hay cientos de
genes. Pero no todos están "activos" a la vez. Hay un proceso de
lectura de ese DNA a partir del cual se forma una molécula intermedia,
el RNA (ácido ribonucleico).
Ese RNA es capaz de salir del núcleo
para formar una proteína. La lectura de la cadena de RNA para formar una
proteína viene determinada por un código: el código genético.
A los cambios estables en la cadena
de DNA que son capaces de ser heredados, se les conoce como mutaciones.
Las mutaciones realmente
transcendentes para la descendencia son las que están presen tes u
ocurren en las células germinales (óvulos y espermatozoides).
Las mutaciones que se producen
entonces pueden dar lugar a pequeños cambios, gran des cambios (causando
enfermedad: mutaciones patógenas) o ser silentes.
A la mutación que heredamos de
nuestros padres se le llama mutación heredada, a la que se da en el individuo
sin que haya un progenitor con la misma mutación, se le conoce como
mutación de novo.
Tipos de mutaciones
Las mutaciones pueden darse en tres niveles diferentes:
Molecular (génicas o
puntuales): Son mutaciones a nivel molecular y afectan la constitución química
de los genes, es decir a la bases o “letras” del DNA.
Cromosómico: El cambio
afecta a un segmento de cromosoma (de mayor tamaño que un gen), por tanto a su
estructura. Estas mutaciones pueden ocurrir porque grandes fragmentos se
pierden (deleción), se duplican, cambian de lugar dentro del cromosoma.
Genómico: Afecta al
conjunto del genoma, aumentando el número de juegos cromosómicos (poliploidía)
o reduciéndolo a una sola serie (haploidía o monoploidía) o bien afecta al
número de cromosomas individualmente (por defecto o por exceso), como la
trisomía 21 S de Down.
Mutaciones moleculares o puntuales
Una mutación puntual es un cambio en
un solo nucleótido o en un número reducido de nu-cleótidos. Se podría comparar
con el hecho de cambiar una única letra en una frase completa.
La secuencia de DNA de un gen se
puede alterar de diferentes formas. Estas mutaciones tendrán diferentes efectos
sobre la salud de las personas, dependiendo de dónde ocurran y si alteran o no
la función esencial de las proteínas o de los
procesos normales de lectura, transcripción y traducción de las proteínas.
Con mucha frecuencia, en la
literatura, se respeta o conserva la nomen-clatura en inglés de los tipos de
mutaciones, ya que, en ocasiones, las traducciones literales llevan a
confusión. Intentaremos colocar de forma simultánea ambas denominaciones, para
familiarizarnos con ambas.
Podemos clasificar los diferentes
tipos de mutaciones en:
1. Mutaciones
silenciosas
En este tipo de mutación hay un
cambio en una de las bases del DNA de forma que el triplete de nucleótidos se
modifica, pero sigue codificando para el mismo aminoácido. Esto es así
porque el código genético tiene cierto margen de seguridad y para cada
aminoácido hay varias combinaciones de tripletes que lo determinan.
Por ejemplo, los tripletes CCA y CCC
determinan que en esta posición de la proteína se sitúe una prolina. Así, si se
produce por error este cambio, será un cambio silente, porque el aminoácido
codificado por ambos tripletes es el mismo, la prolina.
2. Polimorfirmos
En este tipo de mutaciones hay un
cambio de una de las bases de ADN, de tal manera que el triplete de nucleótidos
que es una parte se cambia, pero incluso si se necesita un cambio de
aminoácido, el aminoácido que entra en el lugar en cuestión resulta tener poco
o ningún impacto en la función de la proteína.
Los polimorfismos pueden incluso
conducir a una reducción de la función
de la proteína en cuestión, pero por sí sola no es suficiente para causar la
enfermedad (de lo contrario no serían llamados polimorfismos pero mutaciones
patógenas). Ellos pueden, sin embargo, ser factores de riesgo cuando más de una
junta.
Un ejemplo paradigmático en el ámbito
de los errores innatos del metabolismo, son polimorfismos del gen MTHFR, cuando los dos más comunes surgen al mismo
tiempo en un solo individuo, darle la susceptibilidad a ciertos cambios.
3. Missense mutation
En este tipo de mutación hay un
cambio en una de las bases del DNA de forma que el triplete codifica para un
aminoácido diferente del que debería, es decir, en esa posición de la proteína
habrá un aminoácido incorrecto, lo que puede alterar más o menos la
función de la proteína dependiendo de su localización e importancia.
4. Nonsense mutation
En este tipo de mutación hay un
cambio en una de las bases del DNA de forma que el nuevo triplete que se forma
determina la señal de fin de la cadena de aminoácidos. Esto es, se trunca
la proteína, no se continúa formando a partir de ahí. Según dónde quede
truncada la proteína será capaz de preservar algo de función o no.
Aplicándolo a los ECM, hay algunos fármacos que permiten que el ribosoma no se detenga,
"salte" ese error y siga leyendo a pesar de la señal de STOP, son el
ataluren (PTC124) y la gentamicina. Su uso ha sido más frecuente en fibrosis quística y en distrofia muscular de Duchenne, pero también hay
estudios en aciduria metilmalónica tipo Mut, que
de forma frecuente presenta una mutación tipo non-sense.
En
el segundo ejemplo, la proteína tendrá, probablemente una capacidad funcional mayor.
5. Inserción
En este tipo de mutación se
añade una o más bases al DNA original. De esta forma se puede alterar el marco
de lectura (ver punto 8) para formar la proteína o insertar aminoácidos extra
que son inadecuados.
6. Deleción
En este tipo de mutación se
pierden una o más bases, es decir, se pierde un trozo de DNA alterando la
cadena proteica que debería formarse y su función. De esta forma se puede
alterar el marco de lectura (ver punto 8) para formar la proteína o eliminar
aminoácidos que son propios de la cadena proteica. En ocasiones las deleciones
son tan largas que pueden comprometer un gen entero o varios genes
contiguos.
7. Duplicación
En este tipo de mutación hay
un fragmento de DNA que está copiado una o varias veces, lo que altera la
formación de la cadena de aminoácidos y la función de la proteína. De esta
forma se puede alterar el marco de lectura (ver punto 8) para formar la
proteína o insertar aminoácidos extra que son inadecuados.
8. Cambio de marco de lectura (Frameshift mutation)
Este tipo de mutación se da cuando
por inserción o pérdida de pares de bases se cambia el marco de lectura.
Para la decodificación, las bases se leen de tres en tres, esto es, cada tres
bases determinan un aminoácido.
Si se cambia el marco de lectura,
cambia la forma de agrupar esas tres bases y se colocaran aminoácidos erróneos
habiendo la posibilidad de un triplete STOP prematuro. Las inserciones,
duplicaciones y deleciones pueden dar lugar a este tipo de mutaciones.
9. Expansión por repetición
Muchas veces no son consideradas
mutaciones puntuales.Se trata de repeticiones de tri pletes o
cuatripletes de nucleótidos, pequeñas secuencias de DNA de 3 ó 4
pares de bases que se repiten en serie.
Una mutación por expansión es una
mutación en la que el número de repeticiones ha aumentado, lo que puede hacer
que la proteína final no funcione correctamente.
Enfermedades paradigmáticas en este
tipo de mutaciones son el Síndrome de X Frágil o las Ataxias Espinocerebelosas
(SCA). En este último caso se repite el triplete de nucleótidos CAG de forma
que determina una gran cadena de glutaminas (poliglutamina)
10. Otros tipos
Finalmente hay muchos tipos de
mutaciones que no afectan a la proteína en sí, si no a la cantidad de
proteína que se produce y en qué circunstancias o localizaciones (tejidos y
células) se produce. Se deben a alteraciones en la expresión del DNA.
Algunas regiones del DNA tienen una
función principal de regular la expresión de los genes, son
zonas controladoras o reguladoras que determinan qué zonas de DNA están
silentes o se están expresando. Las mutaciones en estos genes reguladores
pueden dar lugar a alteraciones de más de un gen ya que actúan como
"directores de orquesta".
¿Qué es
una mutación? En cada cromosoma hay cientos de
genes. Pero no todos están "activos" a la vez. Hay un proceso de
lectura de ese DNA a partir del cual se forma una molécula intermedia,
el RNA (ácido ribonucleico).
Ese RNA es capaz de salir del núcleo
para formar una proteína. La lectura de la cadena de RNA para formar una
proteína viene determinada por un código: el código genético.
A los cambios estables en la cadena
de DNA que son capaces de ser heredados, se les conoce como mutaciones.
Las mutaciones realmente
transcendentes para la descendencia son las que están presen tes u
ocurren en las células germinales (óvulos y espermatozoides).
Las mutaciones que se producen
entonces pueden dar lugar a pequeños cambios, gran des cambios (causando
enfermedad: mutaciones patógenas) o ser silentes.
A la mutación que heredamos de
nuestros padres se le llama mutación heredada, a la que se da en el individuo
sin que haya un progenitor con la misma mutación, se le conoce como
mutación de novo.
Tipos de mutaciones
Las mutaciones pueden darse en tres niveles diferentes:
Molecular (génicas o
puntuales): Son mutaciones a nivel molecular y afectan la constitución química
de los genes, es decir a la bases o “letras” del DNA.
Cromosómico: El cambio
afecta a un segmento de cromosoma (de mayor tamaño que un gen), por tanto a su
estructura. Estas mutaciones pueden ocurrir porque grandes fragmentos se
pierden (deleción), se duplican, cambian de lugar dentro del cromosoma.
Genómico: Afecta al
conjunto del genoma, aumentando el número de juegos cromosómicos (poliploidía)
o reduciéndolo a una sola serie (haploidía o monoploidía) o bien afecta al
número de cromosomas individualmente (por defecto o por exceso), como la
trisomía 21 S de Down.
Mutaciones moleculares o puntuales
Una mutación puntual es un cambio en
un solo nucleótido o en un número reducido de nu-cleótidos. Se podría comparar
con el hecho de cambiar una única letra en una frase completa.
La secuencia de DNA de un gen se
puede alterar de diferentes formas. Estas mutaciones tendrán diferentes efectos
sobre la salud de las personas, dependiendo de dónde ocurran y si alteran o no
la función esencial de las proteínas o de los
procesos normales de lectura, transcripción y traducción de las proteínas.
Con mucha frecuencia, en la
literatura, se respeta o conserva la nomen-clatura en inglés de los tipos de
mutaciones, ya que, en ocasiones, las traducciones literales llevan a
confusión. Intentaremos colocar de forma simultánea ambas denominaciones, para
familiarizarnos con ambas.
Podemos clasificar los diferentes
tipos de mutaciones en:
1. Mutaciones
silenciosas
En este tipo de mutación hay un
cambio en una de las bases del DNA de forma que el triplete de nucleótidos se
modifica, pero sigue codificando para el mismo aminoácido. Esto es así
porque el código genético tiene cierto margen de seguridad y para cada
aminoácido hay varias combinaciones de tripletes que lo determinan.
Por ejemplo, los tripletes CCA y CCC
determinan que en esta posición de la proteína se sitúe una prolina. Así, si se
produce por error este cambio, será un cambio silente, porque el aminoácido
codificado por ambos tripletes es el mismo, la prolina.
2. Polimorfirmos
En este tipo de mutaciones hay un
cambio de una de las bases de ADN, de tal manera que el triplete de nucleótidos
que es una parte se cambia, pero incluso si se necesita un cambio de
aminoácido, el aminoácido que entra en el lugar en cuestión resulta tener poco
o ningún impacto en la función de la proteína.
Los polimorfismos pueden incluso
conducir a una reducción de la función
de la proteína en cuestión, pero por sí sola no es suficiente para causar la
enfermedad (de lo contrario no serían llamados polimorfismos pero mutaciones
patógenas). Ellos pueden, sin embargo, ser factores de riesgo cuando más de una
junta.
Un ejemplo paradigmático en el ámbito
de los errores innatos del metabolismo, son polimorfismos del gen MTHFR, cuando los dos más comunes surgen al mismo
tiempo en un solo individuo, darle la susceptibilidad a ciertos cambios.
3. Missense mutation
En este tipo de mutación hay un
cambio en una de las bases del DNA de forma que el triplete codifica para un
aminoácido diferente del que debería, es decir, en esa posición de la proteína
habrá un aminoácido incorrecto, lo que puede alterar más o menos la
función de la proteína dependiendo de su localización e importancia.
4. Nonsense mutation
En este tipo de mutación hay un
cambio en una de las bases del DNA de forma que el nuevo triplete que se forma
determina la señal de fin de la cadena de aminoácidos. Esto es, se trunca
la proteína, no se continúa formando a partir de ahí. Según dónde quede
truncada la proteína será capaz de preservar algo de función o no.
Aplicándolo a los ECM, hay algunos fármacos que permiten que el ribosoma no se detenga,
"salte" ese error y siga leyendo a pesar de la señal de STOP, son el
ataluren (PTC124) y la gentamicina. Su uso ha sido más frecuente en fibrosis quística y en distrofia muscular de Duchenne, pero también hay
estudios en aciduria metilmalónica tipo Mut, que
de forma frecuente presenta una mutación tipo non-sense.
En
el segundo ejemplo, la proteína tendrá, probablemente una capacidad funcional mayor.
5. Inserción
En este tipo de mutación se
añade una o más bases al DNA original. De esta forma se puede alterar el marco
de lectura (ver punto 8) para formar la proteína o insertar aminoácidos extra
que son inadecuados.
6. Deleción
En este tipo de mutación se
pierden una o más bases, es decir, se pierde un trozo de DNA alterando la
cadena proteica que debería formarse y su función. De esta forma se puede
alterar el marco de lectura (ver punto 8) para formar la proteína o eliminar
aminoácidos que son propios de la cadena proteica. En ocasiones las deleciones
son tan largas que pueden comprometer un gen entero o varios genes
contiguos.
7. Duplicación
En este tipo de mutación hay
un fragmento de DNA que está copiado una o varias veces, lo que altera la
formación de la cadena de aminoácidos y la función de la proteína. De esta
forma se puede alterar el marco de lectura (ver punto 8) para formar la
proteína o insertar aminoácidos extra que son inadecuados.
8. Cambio de marco de lectura (Frameshift mutation)
Este tipo de mutación se da cuando
por inserción o pérdida de pares de bases se cambia el marco de lectura.
Para la decodificación, las bases se leen de tres en tres, esto es, cada tres
bases determinan un aminoácido.
Si se cambia el marco de lectura,
cambia la forma de agrupar esas tres bases y se colocaran aminoácidos erróneos
habiendo la posibilidad de un triplete STOP prematuro. Las inserciones,
duplicaciones y deleciones pueden dar lugar a este tipo de mutaciones.
9. Expansión por repetición
Muchas veces no son consideradas
mutaciones puntuales.Se trata de repeticiones de tri pletes o
cuatripletes de nucleótidos, pequeñas secuencias de DNA de 3 ó 4
pares de bases que se repiten en serie.
Una mutación por expansión es una
mutación en la que el número de repeticiones ha aumentado, lo que puede hacer
que la proteína final no funcione correctamente.
Enfermedades paradigmáticas en este
tipo de mutaciones son el Síndrome de X Frágil o las Ataxias Espinocerebelosas
(SCA). En este último caso se repite el triplete de nucleótidos CAG de forma
que determina una gran cadena de glutaminas (poliglutamina)
10. Otros tipos
Finalmente hay muchos tipos de
mutaciones que no afectan a la proteína en sí, si no a la cantidad de
proteína que se produce y en qué circunstancias o localizaciones (tejidos y
células) se produce. Se deben a alteraciones en la expresión del DNA.
Algunas regiones del DNA tienen una
función principal de regular la expresión de los genes, son
zonas controladoras o reguladoras que determinan qué zonas de DNA están
silentes o se están expresando. Las mutaciones en estos genes reguladores
pueden dar lugar a alteraciones de más de un gen ya que actúan como
"directores de orquesta".
